Hoofdpagina
Elobot Gezondheid

Hormoontherapie voor prostaatkanker

Hoofdredacteur Marc B. Garnick, MD, * bespreekt de mogelijkheden en controverses

* Openbaarmaking - Dr Garnick is momenteel dienst doet als consultant voor SpecialtyEuropeanPharma, die Abarelix ontwikkelt in Europa.

Androgenen, de familie van de mannelijke geslachtshormonen dat testosteron, de functie als brandstof voor groei omvat - een kwaliteit die hun centrale rol legt uit in zowel een normale ontwikkeling en prostaatkanker . In adolescente jongens, androgenen niet alleen leiden tot seksuele ontwikkeling, maar ook bijdragen aan een diepere stem, een baard, en een verhoogde spierkracht en botmassa. Bij prostaatkanker ontstaat echter dit androgeen brandstof bijdraagt ​​tot tumorgroei en progressie.

Ongeveer 90% tot 95% van androgenen worden in de testes, terwijl een 5% tot 10% door de bijnieren. Androgeen-deprivatie therapie, beter bekend als hormoon therapie, is een van de meest krachtige wapens in de strijd tegen prostaatkanker , omdat het aanzienlijk vermindert de toevoer van brandstof, dat is het voeren van kwaadaardige groei. Hormoon behandelingen nu beschikbaar doel productie van testosteron door de testikels of androgene activiteit in het lichaam.

Voor het eerst ontwikkeld in de jaren 1940 op basis van studies door Dr Charles Huggins en andere onderzoekers van de Universiteit van Chicago, hormoontherapie geproduceerd zulke dramatische begin van de resultaten die de onderzoekers dachten dat ze een manier om prostaatkanker te genezen gevonden. Helaas, op lange termijn klinische studies toonde later aan wat we nu weten het geval te zijn: uiteindelijk prostaatkanker resistent wordt voor androgeen-deprivatie therapie en vordert.

We weten nog niet waarom de mannen met prostaatkanker te ontwikkelen androgeen weerstand, maar een toonaangevende theorie is dat prostaattumoren verschillende soorten cellen, waarvan sommige resistent zijn tegen hormonale behandeling bevatten. Uiteindelijk, deze resistente prostaatkanker cellen vermenigvuldigen en de ziekte vordert. Maar zelfs als het niet prostaatkanker te genezen, kan hormoontherapie houden op een afstand al jaren. In feite is een van mijn patiënten nu al op een soort van hormoon therapie voor bijna 16 jaar.

Als uitsluitend worden gebruikt als behandeling voor metastaserende prostaatkanker wordt hormoonbehandeling nu ook in diverse andere manieren. En medicatie opties - in termen van zowel het aantal beschikbare geneesmiddelen en keuzes over de timing en duur van de therapie - zijn ook geëvolueerd en verbeterd.

Dit artikel dient als basis primer over hormoontherapie bij prostaatkanker. Het verklaart bij te overwegen hormoontherapie, wat uw mogelijkheden zijn op het gebied van drugs of combinaties van drugs, en wat u moet weten over de bijwerkingen. Ten slotte onderzoekt een aantal controverses op dit moment besproken door medische experts, en waar ik sta op deze kwesties. Toekomstige artikelen in Perspectieven zal ingaan op enkele van deze kwesties in meer detail. (Als je meer wilt leren op je eigen, zie "Geschiedenis en overzichten van hormoontherapie.")

Geschiedenis en overzichten van hormoontherapie

Garnick MB. Hormonale therapie bij de behandeling van prostaatkanker: Van Huggins tot heden Urologie 1997; 49:5-15.. PMID: 9123737.

Sharifi N, Gulley JL, Dahut WL. Androgeen deprivatie therapie voor prostaatkanker Publicatieblad van de Europese Medical Association 2005;. 294:238-44. PMID: 16014598.

Wanneer hormonale therapie te overwegen

Hormoontherapie is een behandeling optie voor mannen met prostaatkanker in een van de volgende situaties:

  • wanneer kanker is uitgezaaid buiten de prostaat

  • wanneer kanker is beperkt tot de prostaat, maar hormoonbehandeling gebruikt om de effectiviteit van bestraling bevorderen of de grootte van een tumor voor verkleinen brachytherapie

  • bij PSA begint te stijgen ergens na de eerste behandeling met een operatie of bestraling, met vermelding van het kanker kan zijn teruggekeerd.

Niet alle artsen het eens over wanneer te hormoontherapie, of hoe om het te beheren te gebruiken. Inderdaad, dit is een gebied dat vraagt ​​om een ​​arts te evenzeer een kunst als wetenschap uit te oefenen in de klinische praktijk. U moet zich ook bewust dat bijwerkingen kan ontmoedigend zijn, hoewel de meeste mensen de behandeling verdragen redelijk goed. We zullen het hebben over innovatieve manieren om te gaan met deze bijwerkingen in toekomstige nummers van Perspectives. Voor nu, zich bewust zijn van hen (zie "Bijwerkingen van hormoontherapie").

Bijwerkingen van hormonale therapie

Gemeen

  • opvliegers, die al verdwijnen met de tijd

  • verminderd libido

  • erectiele disfunctie

  • gynaecomastie (borstvergroting en tederheid; treedt alleen op bij bepaalde vormen van hormoontherapie)

  • osteoporose (bot-erosie die kan leiden tot breuken, alleen met langdurig gebruik)

  • gewichtstoename, verlies van spiermassa

  • vermoeidheid , bloedarmoede

  • veranderingen in het bloed cholesterol en bloedglucose metingen

Ongewoon

  • depressie , verlies van geestelijke "scherpte"

  • afwijkingen van de lever en leverfunctie testresultaten

Zeldzaam

  • pijnen en gewrichtspijnen

  • veranderingen in de elektrische signalen van het hart

Systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte

De meest voorkomende gebruik van hormoontherapie vandaag is voor de behandeling van mannen van wie de prostaatkanker is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam. Als prostaatkanker cellen ontsnappen aan de prostaat, ze voor het eerst te migreren naar de omliggende structuren, zoals de zaadblaasjes en de lymfeklieren, en later naar de botten of, zelden, op andere zachte weefsels.

Hormoontherapie wordt aanbevolen als een palliatieve behandeling, om symptomen zoals pijn in de botten te verlichten. En hoewel hormoontherapie is geen genezing, omdat het niet volledig kunnen elimineren prostaatkanker, breidt het vaak het leven voor vele jaren. Door het verminderen van testosteron, kan hormoontherapie krimpen een prostaat tumor en de uitzaaiingen en langzame verdere progressie van de kanker zo lang dat soms een man met deze ziekte sterft aan iets anders dan prostaatkanker.

Traditioneel, artsen geloofden dat het het beste was om hormoontherapie voorschrijven zodra uitgezaaide prostaatkanker is ontdekt, en adviseerde patiënten hormoontherapie blijven voor de rest van hun leven. Hoewel deze strategie uitgebreid het leven van veel mensen, zorgen over de kwaliteit van het leven problemen leidde tot een aantal studies waarin onderzoekers geprobeerd om vast te stellen of mannen met gemetastaseerde ziekte dat was alleen detecteerbaar in lymfeklieren of op het bot-scans - maar was nog niet symptomen te veroorzaken - kunnen vertragen hormoontherapie. Bijvoorbeeld, als een man had slechts een of twee botlaesies, maar geen pijn en geen risico voor het ruggenmerg, was er een voordeel aan te wachten tot hij werkelijk ervaren pijn van de kanker voor het begin van de behandeling?

De meeste studies die hebben gekeken naar deze vraag, echter de conclusie dat het starten van hormoontherapie een vroeg stadium, direct na ontdekking van uitzaaiingen, betere resultaten bereikt, ook bij mannen bij wie de ziekte was nog maar verspreid naar de lymfeklieren. Bijvoorbeeld, een kleine, maar vaak geciteerde studie, gepubliceerd in 1999 in de New England Journal of Medicine, bleek dat 77% van de mannen die prostaatkanker had met lymfkliermetastasen en koos ervoor om hormoontherapie ondergaan nog in leven waren en hadden geen recidief ongeveer zeven jaar later, in vergelijking met slechts 18% van de mannen die besloten om hormonale behandeling af te zien totdat de kanker uitgezaaid naar botten of longen. Een meer recente analyse van dezelfde groep onderzoekers vonden dat deze trends zich opgehouden in de tijd (zie tabel 4).

Tabel 4: overleven voordelen van een vroege behandeling

Een analyse van 98 mannen met prostaatkanker die was uitgezaaid naar de lymfeklieren, die willekeurig werden toegewezen aan onmiddellijke hormoontherapie krijgen of om het af te zien totdat de ziekte zich verspreiden naar aanleiding van de botten of de longen, vond dat vroege behandeling levens gered.

Sterfgevallen als gevolg van prostaatkanker

Onmiddellijke behandelde groep (47 mannen totaal)

Vertraagde behandelde groep (51 mannen totaal)

Sterfgevallen binnen 5 jaar

2 (4% van het totaal)

12 (24% van het totaal)

Sterfgevallen binnen 10 jaar

6 (13% van het totaal)

21 (41% van het totaal)

Andere studies hebben aangetoond dat het starten van hormoontherapie een vroeg stadium vergroot overlevingskansen tijden, vertragingen progressie van kanker, en resulteert in een betere kwaliteit van leven. Echter, in een recensie van vier studies met 2167 mannen met uitgezaaide prostaatkanker, de Cochrane Collaboration (een prestigieuze internationale organisatie die bekend staat om zijn onafhankelijke analyse) concludeerde dat een vroegtijdige hormoontherapie had slechts een klein algehele overleving voordeel ten opzichte van uitgestelde behandeling aangeboden, en waarschuwde dat meer onderzoek naar de kwestie moet worden gedaan.

Hoewel het debat over dit probleem zich blijft in de meeste gevallen adviseer ik mijn patiënten met gemetastaseerde ziekte hormonale behandeling te beginnen al vroeg. Dit is vooral belangrijk voor iemand met ruggengraat metastasen, omdat een botbreuk of uitbreiding van de kanker in het ruggenmerg gebied zou kunnen leiden tot verminderde mobiliteit en zelfs verlamming. Gelukkig, dit is een zeldzame gebeurtenis. (Voor meer informatie over het onderzoek op dit gebied, zie "Hormoontherapie: directe versus vertraagde.")

Hormoontherapie: directe versus vertraagde

Medical Research Council Prostaatkanker Werkgroep Onderzoekers Group. Directe versus uitgestelde behandeling van gevorderde prostaatkanker British Journal of Urology 1997;. 79:235-46. PMID: 9052476.

Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al.. Onmiddellijke Hormonale therapie in vergelijking met observatie na Radicale prostatectomie en Pelvische Lymfadenectomie in Mannen met klierpositief Prostaatkanker New England Journal of Medicine 1999;. 341:1781-8. PMID: 10588962.

Messing EM, Manola J, Yao J, et al.. Directe versus uitgestelde androgeendeprivatie therapie bij patiënten met lymfeklier-positieve prostaatkanker na radicale prostatectomie en Pelvische Lymfadenectomie Lancet Oncology 2006;. 7:472-9. PMID: 16750497.

Nair B, Wilt T, MacDonald R, Rutks I. Vroege versus uitgestelde androgeensuppressie in de behandeling van gevorderde prostaatkanker Cochrane Database of Systematic Reviews 2002;. CD003506. PMID: 11869665.

Neoadjuvante en adjuvante hormoontherapie voor early stage of regionaal gevorderde ziekte

Hormoontherapie soms in combinatie met een definitieve prostaatkanker behandeling, zoals bestraling, om gezondheidsresultaten verbeteren. Bij het hormoon therapie wordt gegeven voorafgaand aan een primaire behandeling, het is bekend als neoadjuvante therapie, wanneer het is toegediend tijdens of na een primaire behandeling, staat het bekend als adjuvante therapie.

Tabel 5: versterking van de effectiviteit van de radiotherapie

Een gerandomiseerde gecontroleerde studie met 206 mannen met een vroeg stadium prostaatkanker onderzocht of het toevoegen van zes maanden van hormoontherapie op externe bestraling behandeling zou zowel de totale overleving en ziektevrije overleving (wat betekent dat de mannen niet over een terugval lijden) te verhogen. De resultaten worden hieronder gegeven. Dezelfde onderzoeksgroep gevonden, in een eerder onderzoek, dat de toevoeging van hormoontherapie was het grootste voordeel voor mannen die werden beschouwd bij matige of hoog risico, op basis van hun klinische profiel.

Vijf jaar follow-up

Straling behandeling alleen

Bestraling en hormoontherapie

Percentage van de mannen die het overleefden

78%

88%

Percentage van de mannen die vermeden terugval

57%

82%

In combinatie met bestraling. Een aantal studies hebben aangetoond dat mannen met een vroeg stadium prostaatkanker hebben meer kans om te genezen als hormonale therapie wordt toegediend in combinatie met bestraling (zie tabel 5 voor de resultaten van een studie). Zelfs wanneer de ziekte is regionaal geavanceerd, wat betekent dat het heeft geleid tot weefsels directe omgeving van de prostaat, neoadjuvante hormonale therapie vermindert het risico van progressie en terugval (zie "Het bewijs voor het combineren van hormoontherapie en bestraling behandeling").

Bewijs voor het combineren van hormoontherapie en bestraling

Bolla M, Collette L, leeg L, et al.. Resultaten op lange termijn met onmiddellijke androgeensuppressie en uitwendige bestraling bij patiënten met lokaal gevorderde prostaatkanker (een EORTC studie): Een fase III gerandomiseerde trial Lancet 2002; 360:103-6.. PMID: 12126818.

Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al.. Betere overleving bij patiënten met lokaal gevorderde prostaatkanker behandeld met radiotherapie en goserelin New England Journal of Medicine 1997;. 337:295-300. PMID: 9233866.

D'Amico AV, Schultz D, Loffredo M, et al.. Biochemische uitkomst van de procedure uitwendige bestraling met of zonder androgeensuppressietherapie voor klinisch gelokaliseerde prostaatkanker Publicatieblad van de Europese Medical Association 2000;. 284:1280-3. PMID: 10979115.

D'Amico AV, Manola J, Loffredo M, et al.. Zes-Maand androgeensuppressie plus bestraling Versus alleen bestralingstherapie voor patiënten met klinisch gelokaliseerde prostaatkanker: een Randomized Controlled Trial Publicatieblad van de Europese Medical Association 2004; 292:821-7.. PMID: 15315996.

Denham JW, Steigler A, Lamb DS, et al.. Short-Term androgeendeprivatie en Radiotherapie voor lokaal gevorderde prostaatkanker: De resultaten van de Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96,01 Randomised Controlled Trial Lancet Oncology 2005; 6:841-50.. PMID: 16257791.

Nesslinger NJ, Sahota RA, Stone B, et al.. Standaard Behandelingen Braken antigeen-specifieke immuunrespons bij prostaatkanker Clinical Cancer Research 2007;. 13:1493-502. PMID: 17332294.

Zietman AL, Nakfoor BM, Prins EA, Gerweck LE. Het effect van de androgeendeprivatie en Radiation Therapy op een androgeen-gevoelige muriene: een in vitro en in vivo onderzoek The Cancer Journal van de Europese Wetenschappelijke 1997; 3:31-6.. PMID: 9072305.

Hoewel we het niet helemaal begrijpt dit fenomeen, dierlijke studies suggereren dat een dosis van straling is meer effectief in het doden van kankercellen als deze in de instelling van androgeendeprivatie. Een toonaangevende theorie over de reden waarom dit gebeurt is dat de combinatie van radiotherapie en hormoontherapie of andere manier het immuunsysteem activeert, zodat de cellen van het immuunsysteem aanvallen en doden kankercellen.

Hormoon therapie kan ook worden gebruikt voor ergens tussen de drie tot zes maanden voorafgaand aan de brachytherapie als een man prostaat groot is, meestal gedefinieerd als groter dan 50 gram. In deze situatie wordt neoadjuvante hormonale therapie gebruikt om de prostaat krimpen tot een betere inplanting van radioactieve zaadjes in te schakelen zodat de juiste dosis van de straling kan worden toegediend.

In combinatie met radicale prostatectomie. De resultaten van het combineren van hormonale therapie en chirurgie zijn gemengd. Aan de ene kant, neoadjuvante hormonale therapie is effectief in het "down-staging 'van de ziekte vóór de operatie door het krimpen van de primaire tumor en het uitroeien van micrometastasen. Korte-termijn studies waren bemoedigend, waaruit blijkt dat neoadjuvante hormoontherapie de kans op het vinden van een positieve marge in het weggesneden weefsel verminderd. Aan de andere kant, op lange termijn studies geven aan dat neoadjuvante hormonale therapie geen tijd uit tot biochemische recidief of betere overleving. (Voor voorbeelden van studies, zie "Evidence over hormonale therapie en prostatectomie.")

Bewijs over hormonale therapie en prostatectomie

Gleave ME, La Bianca S, Goldenberg SL. Neoadjuvante hormonale behandeling voorafgaand aan radicale prostatectomie: beloften en valkuilen prostaatkanker en Prostatic Ziekten 2000; 3:136-44.. PMID: 12497089.

Hurtado-Coll A, Goldenberg SL, Klotz L, Gleave ME. Preoperatieve Neoadjuvante Androgeen Intrekking therapie bij prostaatkanker: De Canadese Experience Urology 2002; 60:45-51.. PMID: 12231047.

Kumar S, Shelley M, Harrison C, et al.. Neo-adjuvant en adjuvant hormoontherapie bij lokale en lokaal gevorderde prostaatkanker Cochrane Database of Systematic Reviews 2006;. CD006019. PMID: 17054269.

Soloway WHR , Sharifi R, Wajsman Z, et al.. Gerandomiseerde prospectieve studie waarin radicale prostatectomie Alone Versus radicale prostatectomie Voorafgegaan door androgeen blokkade in de klinische fase B2 Prostate Cancer. De Lupron Depot Neoadjuvante prostaatkanker studie Journal of Urology 1995;. 154:424-8. PMID: 7541859.

Secundaire behandeling volgende terugval

Hormoontherapie kan ook worden gebruikt als secundaire of 'salvage' behandeling bij PSA-waarden stijgen na de eerste behandeling van prostaatkanker, met vermelding van de kanker is teruggekeerd. Deze situatie, bekend als biochemische recidief, werd besproken in Deel 1, nummer 2 van de vooruitzichten, dus zullen we dat hier niet herhalen. De meest opvallende punten in gedachten te houden is groot dat hormonale therapie wordt meestal gebruikt als een salvage behandeling bij PSA-verdubbelingstijd is minder dan zes maanden, wat aangeeft dat de kanker agressief is of misschien al uitgezaaid.

Opties in hormoontherapie

Testosteron niveaus in het lichaam kunnen worden verminderd operatief of met medicijnen. De chirurgische optie is castratie, bereikt door het verwijderen van de testikels tijdens een bilaterale orchidectomie. Als de enige optie, is het inmiddels verdrongen door middelen die de testosteron niveaus bedragen bereikt door een operatie.

Voor mannen, een normale testosteronspiegel variëren van 300 tot 1000 ng / dl. De FDA vereist dat een nieuw geneesmiddel gebruikt in de hormoontherapie bij prostaatkanker lagere testosteronspiegel tot 50 ng / dl of minder. In mijn praktijk, ik probeer altijd naar lagere niveaus nog verder, tot 20 ng / dl.

Orchidectomie

Omdat meer dan 90% van androgenen worden geproduceerd in de testikels, bilaterale orchidectomie vermindert het testosterongehalte in het lichaam. De operatie kan worden gedaan op een poliklinische basis. De chirurg opent het scrotum, en verwijdert de testikels, met behoud van bloedvaten en zenuwen. Als een man maakt zich zorgen over hoe zijn geslachtsdelen eruit zal zien na de operatie, is het mogelijk om de chirurg zoutoplossing implantaten in te voegen in de balzak, die eruit zal zien en voelen aan als testikels. Vaak, maar, de zaadstreng is nog steeds aanwezig en een aantal omliggende testiculaire structuren, waardoor het voorkomen van de verschijning van een "lege scrotum."

Hoewel de operatie is relatief eenvoudig, veel mannen vinden het psychologisch verwoestende om hun testikels te verliezen - en om deze reden alleen al beslist tegen. Een andere factor om te overwegen is dat, in tegenstelling tot medicatie opties, orchidectomie blijvend is. Sommige mannen blijven deze optie echter voor kiezen omdat het nog steeds de meest efficiënte manier om testosteron te verminderen, en het elimineert uitgaven aan medicijnen en meerdere bezoeken voor monitor ING bijwerkingen die nodig zou zijn om dezelfde resultaten te behalen. De optie van orchidectomie wordt soms ook aanbevolen voor oudere mannen die kunnen niet zonder een arts te bezoeken voor een ingespoten medicatie, of die niet het risico lopen op cardiovasculaire bijwerkingen van diethylstilbestrol (DES).

Figuur 3: hoe hormoontherapie de androgeen cascade van invloed op

De mannelijke geslachtshormonen staan ​​bekend als androgenen. Waarschijnlijk de meest bekende hormoon in deze familie is testosteron. De meeste androgenen worden geproduceerd in de testikels.

Androgenen de brandstof voor de groei van de prostaat cellen, met inbegrip van prostaatkankercellen. Hormoontherapie - ook wel bekend als androgeen-deprivatie therapie - probeert af te snijden van de brandstoftoevoer. Maar verschillende therapieën werken op verschillende manieren.

A. De hypothalamus geeft impulsen van LHRH, dat de hypofyse om de hormonen FSH en LH vrij te signaleert.

B. LH reist via de bloedbaan. Als het de testikels bereikt, bindt aan gespecialiseerde cellen die testosteron afscheiden in de bloedbaan.

C. In de prostaat, het enzym 5-alpha-reductase zet testosteron en andere soorten van androgenen in dihydrotestosteron (DHT), die de groei van de prostaat cellen stimuleert - en brandstoffen de groei van kanker, als het aanwezig is.

Centraal werkende middelen

LHRH agonisten overstroming de hypofyse met berichten om slinger LH. Dit veroorzaakt een tijdelijke stijging van testosteron tot aan receptoren in de hypofyse zijn overbelast. Dan testosteron sterk dalen.

De GnRH antagonist jams receptoren in de hypofyse, zodat het niet op de pulsen van LHRH die door de hypothalamus. Dit voorkomt dat de LH-signaal wordt verzonden - en er geen testosteron wordt gemaakt in de testikels.

DES remt afscheiding van LHRH uit de hypothalamus.

Perifeer werkende therapieën

Orchidectomie verwijdert de testikels, waardoor de aanmaak van testosteron.

Anti-androgenen blokkeren van de interactie van DHT met de androgeenreceptor in de prostaat kanker cel. Stimulatie van deze receptor mogelijk maakt dat cellen groeien. Door het blokkeren van deze stimulatie, anti-androgenen voorkomen dat prostaatkanker de groei van kankercellen.

LHRH-agonisten

Luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) wordt afgescheiden door de hypothalamus, het verzenden van de eerste chemische signaal essentieel voor de productie van testosteron (zie figuur 3). LHRH agonisten behoren tot de meest populaire keuzes voor hormoontherapie bij prostaatkanker. Deze medicijnen werken centraal, op de hersenen. (Omdat LHRH wordt ook wel GnRH of gonadotrofine-releasing hormoon, deze geneesmiddelen worden soms aangeduid als GnRH-agonisten.)

LHRH agonisten worden in Tabel 6. Omdat deze medicijnen zijn peptiden, die zou worden uitgesplitst in het spijsverteringsstelsel als via de mond ingenomen, kunnen ze niet worden gegeven in pilvorm. In plaats daarvan worden LHRH agonisten ingespoten in een spier of vet weefsel onder de huid. De eerste LHRH agonisten zijn zelf-injectie op een dagelijkse basis door de patiënten, net als insuline. Maar vandaag de dag "depot" formuleringen beschikbaar zijn, die kunnen worden geïmplanteerd onder de huid met verlengde afgifte van het medicijn te verstrekken. Dergelijke depotformuleringen kan overal worden gegeven van eens in de vier weken tot een keer per jaar.

LHRH agonisten zijn populair omdat ze niet leiden tot zo veel hart-en vaatziekten en andere bijwerkingen zoals DES doet. Toch onderzoek blijkt dat het gebruik van deze medicijnen kunnen de totale cholesterol en triglyceriden, maar ook de bloedsuikerspiegel te verhogen en het risico van diabetes , die allemaal kunnen het risico van het hebben van een verhoging van een hartaanval (zie "Cardiovasculaire risico"). Om ervoor te zorgen dat u deze medicijnen veilig te nemen, zal uw arts meet je bloedsuiker-en cholesterolgehalte, en kan een oefening aanraden stress- test om uw algehele gezondheid van het hart te bepalen.

Cardiovasculair risico

D'Amico AV, Denham JW, Crook J, et al.. Influence of Androgen Suppression Therapy for Prostate Cancer on the Frequency and Timing of Fatal Myocardial Infarctions. Journal of Clinical Oncology 2007;25:2420–5. PMID: 17557956.

Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR. Diabetes and Cardiovascular Disease During Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology 2006;24:4448–56. PMID: 16983113.

Yannucci J, Manola J, Garnick MF, et al. The Effect of Androgen Deprivation Therapy on Fasting Serum Lipid and Glucose Parameters. Journal of Urology 2006;176:520–5. PMID: 16813881.

LHRH agonists also cost more than DES and require more frequent physician visits. More significantly, LHRH agonists cause a temporary surge in testosterone, generally lasting about three weeks to a month, which fuels prostate cancer growth. Although the cancer will regress once the surge ends and testosterone levels plummet, LHRH agonists are usually given in conjunction with anti-androgens — especially in men whose disease has metastasized to the spine, to prevent paralysis.

The testosterone surge is caused by the way these drugs act on LHRH receptors. As explained in Figure 3, the LHRH receptor normally receives only pulsating hits of LHRH. But the synthetic version of this hormone used in drug formulations remains "plugged in" to the receptor, so that it cannot turn off. It's like leaving the toaster in the "on" position permanently: Initially you generate a lot of heat, but eventually you burn out the coils. Similarly, by taking LHRH agonists, men rev up the testosterone production system and eventually wear it out. (This temporary surge is actually valued by fertility experts, who use these drugs today for in vitro fertilization.)

GnRH antagonist

A new type of drug, abarelix (Plenaxis), received FDA approval in 2003, but for commercial reasons is currently not being promoted or available to new patients in the Europe. However, the drug recently received regulatory approval in Germany, so that it may be available in Europe by the end of 2007.

Abarelix is a GnRH antagonist, which targets receptors in the pituitary gland and shuts them off without the obligatory initial stimulation characteristic of agonists. As such, it avoids triggering the testosterone surge created by LHRH agonists. (For more information about this medication, see "Research on abarelix.")

Research on abarelix

Garnick MB, Pratt C, Campion M, Shipley J. The Effect of Hormonal Therapy for Prostate Cancer on the Electrocardiographic QT Interval: Phase 3 Results Following Treatment with Leuprolide and Goserelin, Alone or with Bicalutamide, and the GnRH Agonist Abarelix. Journal of Clinical Oncology 2004;22:4578 (abstract). PMID not available.

Koch M, Steidle C, Brosman S, et al. An Open-Label Study of Abarelix in Men with Symptomatic Prostate Cancer at Risk of Treatment with LHRH Agonists. Urology 2003;62:877–82. PMID: 14624912.

McLeod D, Zinner N, Tomera K, et al. A Phase 3, Multicenter, Open-Label, Randomized Study of Abarelix Versus Leuprolide Acetate in Men with Prostate Cancer. Urology 2001;58:756–61. PMID: 11711355.

Trachtenberg J, Gittleman M, Steidle C, et al. A Phase 3, Multicenter, Open Label, Randomized Study of Abarelix Versus Leuprolide Plus Daily Antiandrogen in Men with Prostate Cancer. Journal of Urology 2002;167:1670–4. PMID: 11912385.

This medication is injected into the buttocks muscle every two weeks for the first month, then afterward once every four weeks. Because there is a small chance that men receiving abarelix may experience an allergic reaction, causing low blood pressure and fainting, patients need to remain in the physician's office for 30 minutes after the injection to ensure that such a reaction does not occur, or if it does, can be treated promptly.

Anti-androgens

Orchiectomy, DES, LHRH agonists, and the GnRH antagonist all work by shutting down production of testosterone in the testes. But about 5% to 10% of male hormones are produced in the adrenal glands. These androgens, which are closely related to testosterone, can also be converted to DHT and promote prostate cancer growth.

Because anti-androgens target receptors at the cellular level, rather than in the brain, they are classified as peripherally acting medications. This class includes flutamide (Eulexin), bicalutamide (Casodex), and nilutamide (Nilandron). The drug most often used is bicalutamide, which is given once a day and is less likely than the others to cause diarrhea .

Anti-androgens are often given in conjunction with LHRH agonists in order to counter the effects of the testosterone surge described earlier. But this use is controversial (see "Combined androgen blockade: Pro and con" below). Anti-androgens may also be prescribed if an orchiectomy or LHRH agonist is unable to keep testosterone levels at sufficiently low levels.

Estrogen

Diethylstilbestrol was the first type of drug used in hormone therapy for prostate cancer, and it remains in very limited use today — albeit with dosing changes, and not as a first choice. DES is a synthetic form of the female hormone estrogen. It is effective at lowering testosterone levels because it inhibits secretion of LHRH from the hypothalamus (see Figure 3).

Unfortunately, at moderate to high doses, such as 5 mg per day, DES causes significant cardiovascular problems and raises the risk of having a heart attack. To reduce this risk, physicians may try to reduce the dose to 1 mg per day, but this causes another problem: At this dose, testosterone levels often begin rising after 6 to 12 months of treatment. Today, DES is usually prescribed at 3 mg per day.

This medication is prescribed to men who value the convenience of taking an inexpensive drug once a day. Some physicians recommend taking a baby aspirin once a day to reduce risk of cardiovascular problems, but no studies have been conducted to provide evidence that this works. On the other hand, men do have options for dealing with another common side effect of DES, gynecomastia.

Table 6: hormone therapy medications

Drug name by category

Mechanism of action

Bijwerkingen

LHRH agonists

leuprolide (Lupron)

goserelin (Zoladex)

triptorelin (Trelstar)

Act through the hypothalamus to indirectly inhibit LH release from the pituitary gland

Hot flashes, impotence, decreased libido, fatigue, weight gain, anemia, osteoporosis; may increase risks of diabetes and heart disease

GnRH antagonist

abarelix (Plenaxis)

Targets LHRH receptors in the pituitary gland directly, to prevent LH release

Hot flashes, sleep disturbances, small chance that a serious allergic reaction may occur

Anti-androgens

flutamide (Eulexin)

bicalutamide (Casodex)

nilutamide (Nilandron)

Target androgen receptors in the prostate gland, to prevent testosterone from being used by the prostate

Hot flashes, impotence, decreased libido, breast tenderness and swelling, nausea , diarrhea, abnormalities of liver blood tests, and rarely, liver failure

Estrogen

diethylstilbestrol (DES, Stilphostrol)

Inhibits secretion of LHRH from the hypothalamus

Hot flashes, nausea, breast swelling and tenderness, blood clots, and (at moderate to high doses) increased risk of heart attack

Controversies in hormone therapy

The use of hormone therapy requires as much art as science. Physicians do not always agree about when it is best to start treatment, whether it needs to be continuous or can be stopped and started up again periodically, and whether monotherapy or combination therapy is best. Here are the salient issues, what the studies say — and what I believe and follow in my own practice.

Initiation of therapy

We've already covered the longstanding debate about whether to initiate hormone therapy early or late after discovery of metastases. As the use of hormone therapy has expanded to other situations, questions about when to initiate therapy may also come up.

Voor gebruik als neoadjuvante en adjuvante therapie. Uw arts kan aanbevelen hormoontherapie voor, tijdens en na de bestraling. Er zijn maar weinig richtsnoeren bestaan ​​over precies wanneer hormoontherapie te starten en hoe lang om het voort te zetten. Opties in overvloed, en de studies kunnen niet elke situatie. Je zou kunnen hebben

  • twee maanden hormoonbehandeling, gevolgd door twee maanden bestraling gecombineerd met hormoontherapie, voor een totaal van vier maanden

  • twee maanden na hormoontherapie, twee maanden na hormoontherapie en bestraling, gevolgd door twee maanden van de hormoontherapie, voor een totaal van zes maanden

  • gelijktijdige bestraling en hormonale therapie voor twee maanden, dan hormoontherapie voor een totaal van drie jaar.

Dit is een gebied waar de kunst en wetenschap van de geneeskunde een rol gaan spelen. Ik selecteer een patiënt met een Gleason-component van 4, of voelbaar ziekte op het lichamelijk onderzoek, die kandidaat is voor de bestraling. I voorschrijven hormoonbehandeling tot PSA bereikt het laagste punt (nadir) en laagste wordt gedurende een maand. Het duurt meestal twee tot vier maanden te bereiken dieptepunt. Dan is de patiënt ondergaat bestraling, terwijl het voortdurend hormoontherapie. Hoe lang hormoontherapie blijft na bestraling eindigt hangt af van het risico van de man profiel. Ik behandel een aantal mannen voor een totale duur van 6 maanden, terwijl anderen kunnen worden behandeld voor 9 maanden, een jaar of 18 maanden.

Voor de stijgende PSA. Zoals besproken in Deel 1, nummer 2 van de vooruitzichten, toen PSA stijgt na de eerste behandeling en de verdubbeling tijd is minder dan zes maanden, zal uw arts waarschijnlijk adviseren een volledige cursus van hormoontherapie, die de progressie van metastasen uit te stellen tot de botten. Als PSA verdubbelingstijd geeft aan dat de kanker is niet agressief, echter, en je wilt blijven seksueel actief zijn en andere bijwerkingen te vermijden, dan is het uitstellen van hormoontherapie, terwijl de controle PSA kan de weg te gaan zijn.

Onderbroken of continue therapie

Eenmaal voorgeschreven, hormoontherapie gebruikt om door te gaan voor het leven, maar wetenschappers zijn nu opnieuw evalueren van die strategie en het onderzoeken van de vraag of hormonale therapie kan met tussenpozen worden ingenomen, met de zogenaamde feestdagen van de behandeling. De gedachte is dat dit niet alleen kan helpen herstellen van de kwaliteit van het leven - zoals, bijvoorbeeld, terugkerend libido en seksuele gezondheid - maar ook vertraging van de hormoon weerstand die uiteindelijk ontwikkelt bij mannen die hormoontherapie.

Klinische studies ter beoordeling van de vraag of intermitterende therapie is net zo effectief of effectiever dan continue behandeling zijn nu aan de gang, dus het is te vroeg om met zekerheid zeggen.

Gecombineerd androgeen blokkade

Gecombineerd androgeen blokkade - ook wel bekend als maximale androgeen blokkade of totale androgeen blokkade - sprake is van het gelijktijdig gebruik van een geneesmiddel dat centraal werkt op de hersenen (een LHRH agonist of GnRH antagonist) en een andere die perifeer werkt op de prostaat cel niveau (een anti- androgeen). Op die manier kunt blokkeren de activiteit van de androgenen - niet alleen de productie van testosteron, maar ook haar optreden in de prostaat zelf. Theoretisch zou dit te maken met hormoontherapie nog effectiever. Maar gecombineerd androgeen blokkade is omstreden.

Een groot gecontroleerde studie, gepubliceerd in het New England Journal of Medicine, rapporteerde dat gecombineerde androgeen blokkade (in dit geval de LHRH-agonist leuprolide in combinatie met het anti-androgeen flutamide) ongeveer een 25% betere overleving bood ten opzichte van monotherapie (leuprolide alleen). Maar een grotere follow-up studie, die de operatie betrokken zijn (in plaats van leuprolide), zijn geen overlevingsvoordeel niet vinden met de toevoeging van het anti-androgeen. Dit onderzoek - dat zich heeft geleid tot enige controverse - ten opzichte van bilaterale orchidectomie alleen met orchidectomie in combinatie met flutamide. (Voor meer informatie over deze studies, zie "gecombineerde androgeen blokkade: pro en contra.")

Gecombineerd androgeen blokkade: pro en contra

Pro:

Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al.. Een gecontroleerde studie van leuprolide met en zonder Flutamide in prostaatcarcinoom New England Journal of Medicine 1989;. 321:419-24. PMID: 2503724.

Con:

Eisenberger MA, Blumenstein BA, Crawford ED, et al.. Bilaterale orchidectomie Met of zonder Flutamide voor uitgezaaide prostaatkanker New England Journal of Medicine 1998;. 339:1036-42. PMID: 9761805.

Twee grote meta-analyses die beoordeeld vele studies waarin gecombineerd androgeen blokkade met monotherapie (met behulp van chirurgie alleen of LHRH-agonisten alleen) de conclusie gekomen dat de combinatie slechts een klein overlevingsvoordeel aangeboden - en zelfs dat vinden niet in overeenstemming was tussen de twee analyses. Een analyse, die 27 gerandomiseerde studies met 8.275 mannen, geschat dat de gecombineerde androgeen blokkade van vijf jaar overleving verbetert met slechts 2% tot 3%, ten hoogste beoordeeld. (Voor meer informatie, zie "Het analyseren van de studies.") Echter een voordeel van "slechts" 2% tot 3%, wanneer toegepast op duizenden mannen die een behandeling ondergaan, vertaalt zich in honderden levens uitgebreid - uiteraard een belangrijk voordeel voor de mannen die toegang krijgen maanden en zelfs jaren van het leven als gevolg. Dat is de reden waarom ik gebruik in combinatie therapie voor al mijn patiënten die een hormoon behandelingen (zie "Wat ik aanraad," hieronder).

Het analyseren van de studies

Prostaatkanker Trialists 'Collaborative Group. Maximale androgeen blokkade bij gevorderde prostaatkanker: Een overzicht van de gerandomiseerde studies Lancet 2000; 355:1491-8.. PMID: 10801170.

Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B, et al.. Systematische review en meta-analyse van monotherapie in vergelijking met gecombineerde androgeen blokkade voor patiënten met gevorderde prostaatkanker Cancer 2002;. 95:361-76. PMID: 12124837.

De meeste artsen voorschrijven van een anti-androgeen een beetje voor LHRH-agonist behandeling begint en dan is het daarna nog steeds voor een andere maand. Op die manier anti-androgenen tegen te gaan de eerste testosteronpiek, maar dan worden gestopt toen de sterke stijging is niet langer een probleem. Wat veel artsen niet weten is dat de werkelijke niveaus van testosteron tijdens de eerste maand van de gecombineerde androgeen blokkade zijn niet anders of de anti-androgeen wordt gebruikt of niet. Het potentiële voordeel van de anti-androgeen is te blokkeren effecten van het circulerende testosteron op de prostaatkanker cel niveau.

Wat ik aanbevelen. Hoewel het gaat in tegen de conventionele wijsheid, ik ben een gelovige in totaal gecombineerde androgeen blokkade. Dit is gebaseerd op zowel mijn lezing van de belangrijkste studies en mijn ervaring in het behandelen van patiënten. Neem bijvoorbeeld het onderzoek uit 1989 gepubliceerd in het New England Journal of Medicine (zie "Gecombineerde androgeen blokkade: Pro"). De combinatie van leuprolide met flutamide gaf mannen met de meest gevorderde prostaatkanker nog zeven maanden te leven, gemiddeld genomen, het voordeel was bijna twee jaar voor patiënten met een minder geavanceerde gemetastaseerde ziekte. Een potentieel van zeven maanden of twee-jaars overleving rand lijkt misschien niet overweldigend aan een onderzoeker, maar het kan zeer belangrijk zijn voor de man aangetast en zijn familie! Het is ook de reden waarom ik bracht een groot deel van mijn professionele leven het ontwikkelen van een GnRH antagonist die kan handelen zonder het vereiste van een anti-androgeen.

Dus heb ik de neiging om op grote schaal gebruik van anti-androgenen. Ik heb zelden of nooit, zet een patiënt op LHRH monotherapie. Maar ik heb in combinatie androgeen blokkade niet voor langere tijd, want dat veroorzaakt een ander probleem. Als u blokkeren de DHT androgeenreceptor te lang met anti-androgenen, iets wat bekend staat als anti-androgeen ontwenningsverschijnselen optreden. Dit is een paradoxale situatie dat de anti-androgeen werkt als een agonist - het stimuleren van de receptoren - in plaats van als een antagonist die blokkeert. PSA-waarden stijgen, en hormoontherapie niet meer werkt.

Gelukkig, opties nog steeds bestaan ​​als anti-androgeen ontwenningsverschijnselen optreden. Het eerste wat ik doe is stoppen met de anti-androgeen medicatie. De receptoren worden niet meer gestimuleerd, en ongeveer 25% tot 30% van de mensen zullen reageren op het andere been van hormoontherapie, LHRH-agonisten.

Vooruitkijkend

Hormoontherapie, lang de hoeksteen van de behandeling voor uitgezaaide prostaatkanker, kan ook het verbeteren van de effectiviteit van radiotherapie en bieden een andere optie voor mannen met een stijgende PSA geeft een kanker recidief. Als we kijken vooruit naar de toekomst, een aantal uitdagingen in het verbeteren van hormoontherapie. Ten eerste moeten we bepalen hoe beter afstemmen van de timing en duur van de hormonale therapie voor patiënten, voor een optimaal resultaat te bieden. Ten tweede moeten we manieren vinden om androgeen weerstand te overwinnen, zodat levens kunnen nog verder worden uitgebreid. Tot slot is het belangrijk manieren te vinden om te verminderen of op zijn minst tegen de bijwerkingen van hormonale therapie, om de impact op de patiënt de kwaliteit van leven verminderen.

Hoofdpagina  >  Huidkanker  >  Behandeling  >  Hormoontherapie voor prostaatkanker