Hoofdpagina
Olobot - Gezondheid en medische informatie die u kunt vertrouwen

Hormoontherapie bij prostaatkanker

Hoofdredacteur Marc B. Garnick, MD, * bespreekt de opties en controversen

* Openbaarmaking - Dr Garnick dient momenteel als adviseur aan SpecialtyEuropeanPharma, die zich ontwikkelt abarelix in Europa.

Androgenen, de familie van de mannelijke geslachtshormonen dat testosteron, functie als brandstof voor groei omvat - een kwaliteit die hun centrale rol in de normale ontwikkeling en prostaatkanker verklaart. Bij adolescente jongens, androgenen niet alleen leiden tot seksuele ontwikkeling, maar dragen ook bij tot een diepere stem, een baard, en een verhoogde spierkracht en botmassa. Bij prostaatkanker ontwikkelt, maar dit androgeen brandstof bij tot tumorgroei en progressie.

Ongeveer 90% tot 95% androgenen worden geproduceerd in de testikels, terwijl nog 5% tot 10% zijn van de bijnieren. Androgeen deprivatie therapie, beter bekend als hormonale therapie, is een van de meest krachtige wapens in de strijd tegen prostaatkanker, omdat het vermindert de brandstoftoevoer dat voedt kwaadaardig gezwel. Hormoonbehandelingen nu doelstelling testosteronproductie de testikels of activiteit androgeen in het lichaam.

Eerst ontwikkeld in de jaren 1940, op basis van studies door Dr Charles Huggins en andere onderzoekers aan de Universiteit van Chicago, hormoontherapie geproduceerd zulke dramatische eerste resultaten dat de onderzoekers dachten dat ze een manier om prostaatkanker te genezen gevonden. Helaas, op lange termijn klinische studies toonde later aan wat wij weten nu het geval te zijn: Uiteindelijk prostaatkanker resistent wordt voor androgeen deprivatie therapie en vordert.

We weten nog niet waarom mannen met prostaatkanker androgeen resistentie, maar een belangrijke theorie is dat prostate tumors bevatten verschillende soorten cellen, waarvan sommige bestand zijn tegen hormoonbehandeling. Uiteindelijk, deze resistente prostaatkanker cellen vermenigvuldigen en de ziekte vooruitgang. Maar zelfs als het niet prostaatkanker heeft genezen, kan hormoontherapie het op afstand te houden voor jaren. In feite, een van mijn patiënten is inmiddels een bepaald type hormoontherapie voor bijna 16 jaar.

Zodra gereserveerd uitsluitend als behandeling voor metastatische prostaatkanker is hormoontherapie nu ook op verschillende andere manieren. En medicatie opties - zowel wat betreft het aantal beschikbare drugs en keuzes over de timing en duur van de behandeling - hebben ook geëvolueerd en verbeterd.

Dit artikel dient als een basis primer over hormoontherapie bij prostaatkanker. Het verklaart wanneer hormoontherapie overwegen, wat uw mogelijkheden zijn op het gebied van drugs of combinaties van drugs, en wat u moet weten over de bijwerkingen. Ten slotte onderzoekt diverse controverses momenteel besproken door medische experts, en waar ik over deze onderwerpen staan. Toekomstige artikelen in Perspectieven zal ingaan op een aantal van deze kwesties in meer detail. (Als u meer wilt weten over je eigen leren, zie "Geschiedenis en overzichten van hormoontherapie.")

Geschiedenis en overzichten van hormoontherapie

Garnick MB. Hormonale therapie in het beheer van prostaatkanker: Van Huggins tot heden Urology 1997; 49:5-15.. PMID: 9123737.

Sharifi N, Gulley JL, Dahut WL. Androgeen deprivatie therapie voor prostaatkanker Publicatieblad van de Europese Medical Association 2005;. 294:238-44. PMID: 16014598.

Wanneer hormoontherapie overwegen

Hormoontherapie is een behandeling optie voor mannen met prostaatkanker in een van de volgende situaties:

  • wanneer kanker buiten de prostaat is uitgezaaid

  • wanneer kanker wordt beperkt tot de prostaat, maar hormoontherapie wordt gebruikt om de effectiviteit van stralingstherapie versterken of om de grootte van een tumor te verkleinen voor brachytherapie

  • wanneer PSA begint ergens stijgen na de eerste behandeling met een operatie of bestraling, met vermelding van de kanker kan zijn teruggekeerd.

Niet alle artsen het erover eens over wanneer te hormoontherapie, of hoe om het te beheren gebruiken. Inderdaad, dit is een gebied dat een arts nodig om zoveel kunst in klinische praktijk uitoefenen wetenschap. Je moet ook weten dat de bijwerkingen kan ontmoedigend zijn, hoewel de meeste mensen verdragen de behandeling redelijk goed. Bespreken we innovatieve manieren om te gaan met deze bijwerkingen in toekomstige uitgaven van Perspectives. Voor nu, zich bewust zijn van hen (zie "Bijwerkingen van hormoontherapie").

Bijwerkingen van hormoontherapie

Gemeenschappelijk

  • opvliegers, die kunnen verdwijnen met de tijd

  • verminderd libido

  • erectiele dysfunctie

  • gynaecomastie (borstvergroting en tederheid, treedt alleen op bij bepaalde vormen van hormoontherapie)

  • osteoporose (bot-erosie die kunnen breuken veroorzaken, alleen bij langdurig gebruik)

  • gewichtstoename, verlies van spiermassa

  • vermoeidheid, bloedarmoede

  • veranderingen in het bloed cholesterol en bloedglucose metingen

Ongewoon

  • depressie, verlies van geestelijke "scherpte"

  • afwijkingen aan de lever en de testresultaten van de leverfunctie

Zeldzaam

  • pijn en gewrichtspijn

  • veranderingen in elektrische signalen van het hart

Systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte

De meest voorkomende gebruik van hormoontherapie vandaag is om mannen van wie prostaatkanker is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam te behandelen. Als prostaatkankercellen allemaal prostaat, ze eerst migreren naar omliggende structuren, zoals de zaadblaasjes en lymfeklieren en later de botten of zelden naar andere zachte weefsels.

Hormoontherapie wordt aanbevolen als een palliatieve behandeling, tot symptomen zoals botpijn te verlichten. En terwijl hormoontherapie is geen genezing, in die zin dat prostaatkanker niet volledig kunnen elimineren, het vaak verlengt leven voor vele jaren. Door het verminderen van testosteron, kan hormoontherapie een prostaattumor en zijn uitzaaiingen krimpen en vertragen verdere progressie van de kanker voor zo lang dat soms een man met deze ziekte sterft aan iets anders dan prostaatkanker.

Traditioneel, artsen geloofde dat het best hormoontherapie zodra metastatische prostaatkanker is ontdekt schrijven en geadviseerd patiënten hormonale therapie tot de rest van hun leven. Hoewel deze strategie uitgebreid het leven van vele mensen, zorgen over de kwaliteit van leven kwesties leidde tot een aantal studies waarin onderzoekers geprobeerd om te bepalen of mensen met metastatische ziekte die alleen detecteerbaar was in lymfeklieren of op bot-scans - maar nog was het niet waardoor de symptomen - kan hormoontherapie vertragen. Bijvoorbeeld, als een man had slechts een of twee botlaesies, maar geen pijn en geen risico voor het ruggenmerg, was er een voordeel aan het wachten tot hij daadwerkelijk ervaren pijn van de kanker voor het begin van de behandeling?

De meeste studies die hebben gekeken naar deze vraag is echter tot de conclusie dat het starten van hormoontherapie vroeg, direct na ontdekking van uitzaaiingen, bereikt betere resultaten, zelfs bij mannen bij wie de ziekte alleen naar de lymfeklieren had verspreid. Bijvoorbeeld, een kleine, maar vaak geciteerde studie, gepubliceerd in 1999 in de New England Journal of Medicine, bleek dat 77% van de mannen die prostaatkanker had met lymfekliermetastasen en koos voor hormoontherapie ondergaan waren nog in leven en hadden geen recidief ongeveer zeven jaar later, in vergelijking met slechts 18% van de mannen die besloten om hormoonbehandeling afzien totdat de kanker uitgezaaid naar botten of longen. Een recente analyse van dezelfde groep onderzoekers ontdekten dat deze trends hield in de tijd (zie tabel 4).

Tabel 4: survival voordelen van vroege behandeling

Een analyse van 98 mannen met prostaatkanker die was uitgezaaid naar de lymfeklieren, die willekeurig werden toegewezen aan onmiddellijke hormoontherapie ontvangen of om het af te zien totdat de ziekte verder verspreiden naar de botten of de longen, vond dat vroege behandeling levens gered.

Sterfgevallen als gevolg van prostaatkanker

Directe behandelingsgroep (47 mannen totaal)

Vertraagd behandelde groep (51 mensen in totaal)

Sterfgevallen binnen 5 jaar

2 (4% van het totaal)

12 (24% van het totaal)

Doden binnen 10 jaar

6 (13% van het totaal)

21 (41% van het totaal)

Andere studies hebben aangetoond dat het starten hormoontherapie vroeg overlevingsduur, vertragingen progressie van kanker, en de resultaten verhoogt betere levenskwaliteit. Echter, in een recensie van vier studies met 2167 mannen met uitgezaaide prostaatkanker, de Cochrane Collaboration (een prestigieuze internationale organisatie die bekend staat om zijn onafhankelijke analyse) heeft geconcludeerd dat de vroege hormoontherapie slechts een kleine totale overleving voordeel had aangeboden via uitgestelde behandeling, en waarschuwde dat meer onderzoek naar de kwestie moet worden gedaan.

Hoewel het debat over deze kwestie blijft in de meeste gevallen raad ik mijn patiënten met gemetastaseerde ziekte hormoonbehandeling te beginnen vroeg op. Dit is vooral van belang voor iemand met ruggengraat metastasen, omdat een botbreuk of uitbreiding van de kanker in het ruggenmerg gebied kan leiden tot verminderde mobiliteit en zelfs verlamming. Gelukkig is dit een zeldzame gebeurtenis. (Voor meer informatie over het onderzoek op dit gebied, zie "Hormoontherapie:. Directe versus vertraagd")

Hormoontherapie: directe versus vertraagde

Medical Research Council Prostaatkanker Werkgroep Onderzoekers Group. Onmiddellijke Versus Uitgestelde behandeling van gevorderde prostaatkanker British Journal of Urology 1997;. 79:235-46. PMID: 9052476.

Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al.. Onmiddellijke Hormonale therapie tegenover Observation na radicale prostatectomie en Pelvic Lymfadenectomie in Mannen met klierpositief Prostaatkanker New England Journal of Medicine 1999;. 341:1781-8. PMID: 10588962.

Messing EM, Manola J, Yao J, et al.. Onmiddellijke Versus Uitgestelde androgeen deprivatie behandeling bij patiënten met klierpositief prostaatkanker na radicale prostatectomie en Pelvic Lymfadenectomie Lancet Oncology 2006;. 7:472-9. PMID: 16750497.

Nair B, Wilt T, MacDonald R, Rutks I. Vroege versus uitgestelde androgeensuppressie in de behandeling van gevorderde prostaatkanker Cochrane Database of Systematic Reviews 2002;. CD003506. PMID: 11869665.

Neoadjuvante en adjuvante hormonale therapie voor een vroeg stadium of regionaal gevorderde ziekte

Hormonale therapie wordt soms toegediend in combinatie met een definitieve behandeling van prostaatkanker, zoals stralingstherapie, om de gezondheid resultaten te verbeteren. Bij hormoontherapie wordt gegeven voorafgaand aan een primaire behandeling, is het bekend als neoadjuvante therapie, wanneer het is gegeven tijdens of na een primaire behandeling, is het bekend als adjuvante therapie.

Tabel 5: grotere doeltreffendheid van stralingstherapie

Een gerandomiseerde gecontroleerde studie waarbij 206 mannen met een vroeg stadium prostaatkanker onderzocht of het toevoegen van zes maanden van hormoontherapie op externe-beam bestraling zowel overall overleving en ziektevrije overleving (wat betekent dat de mannen niet lijden aan een recidief) zou stimuleren. De resultaten worden hieronder gegeven. Dezelfde onderzoeksgroep gevonden, in een eerdere studie, dat de toevoeging van hormoontherapie was van de meeste voordeel voor mannen die werden beschouwd bij matig of hoog risico, op basis van hun klinische profiel.

Vijf jaar follow-up

Straling behandeling alleen

Bestraling en hormoontherapie

Percentage van de mannen die het overleefden

Percentage mannen die terugval vermeden

In combinatie met radiotherapie. Een aantal studies hebben aangetoond dat mannen met een vroeg stadium prostaatkanker hebben meer kans om te genezen wanneer hormoontherapie wordt gegeven in combinatie met radiotherapie (zie tabel 5 voor de resultaten van een studie). Zelfs wanneer de ziekte regionaal wordt gevorderd, wat betekent dat het heeft geleid tot weefsels direct rond de prostaat, neoadjuvante hormonale therapie vermindert het risico van progressie en terugval (zie "Bewijsmateriaal voor het combineren van hormoontherapie en bestraling").

Bewijs voor het combineren van hormoontherapie en bestraling

Bolla M, Collette L, Blank L, et al.. Lange-termijn resultaten bij Directe androgeensuppressie en uitwendige bestraling bij patiënten met lokaal gevorderde prostaatkanker (een EORTC studie): Een fase III gerandomiseerde trial Lancet 2002; 360:103-6.. PMID: 12126818.

Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al.. Verbeterde overleving bij patiënten met lokaal gevorderde prostaatkanker behandeld met radiotherapie en Goserelin New England Journal of Medicine 1997;. 337:295-300. PMID: 9233866.

D'Amico AV, Schultz D, Loffredo M, et al.. Biochemische Resultaat Na uitwendige bestraling met of zonder androgeensuppressietherapie voor klinisch gelokaliseerde prostaatkanker Publicatieblad van de Europese Medical Association 2000;. 284:1280-3. PMID: 10979115.

D'Amico AV, Manola J, Loffredo M, et al.. Halfjaarlijkse androgeensuppressie plus bestraling Versus alleen bestralingstherapie voor patiënten met klinisch gelokaliseerde prostaatkanker: Een gerandomiseerde gecontroleerde trial Publicatieblad van de Europese Medical Association 2004; 292:821-7.. PMID: 15315996.

Denham JW, Steigler A, Lam DS, et al.. Short-Term androgeen deprivatie en radiotherapie voor lokaal gevorderde prostaatkanker: Resultaten van het Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96,01 gerandomiseerde gecontroleerde studie Lancet Oncology 2005; 6:841-50.. PMID: 16257791.

Nesslinger NJ, Sahota RA, Stone B, et al.. Standaard Behandelingen Laten antigeen-specifieke immuunresponsen bij prostaatkanker Clinical Cancer Research 2007;. 13:1493-502. PMID: 17332294.

Zietman AL, Nakfoor BM, Prince EA, Gerweck LE.. Het effect van androgeen deprivatie en bestraling op een androgeen-gevoelige muizen Tumor: een in vitro en in vivo studie The Cancer Journal van Scientific Europese 1997; 3:31-6. PMID: 9072305.

Hoewel we dit fenomeen volledig begrijpt, dierlijke studies suggereren dat een dosis straling is meer effectief in het doden van kankercellen wanneer gegeven in de setting van androgeen deprivatie. Een vooraanstaande theorie over waarom dit gebeurt is dat de combinatie van radiotherapie en hormoontherapie ergens activeert het immuunsysteem, waardoor immuunsysteemcellen aanvallen en doden kankercellen.

Hormonale therapie kan ook worden gebruikt voor overal van drie tot zes maanden voor brachytherapie bij een man prostaat is groot, meestal gedefinieerd als groter dan 50 gram. In deze situatie wordt neoadjuvante hormoontherapie gebruikt om de prostaat krimpen beter implanteren van radioactieve zaden schakelen zodat de juiste hoeveelheid straling kan worden toegediend.

Gecombineerd met radicale prostatectomie. De resultaten van het combineren van hormoontherapie en chirurgie zijn gemengd. Enerzijds, neoadjuvante hormonale therapie is effectief bij "down-staging" de ziekte voor de operatie door het krimpen van de primaire tumor en uitroeiing van micrometastasen. Korte-termijn studies waren bemoedigend, waaruit blijkt dat neoadjuvante hormonale therapie verminderde het risico op het vinden van een positieve marge in het weggesneden weefsel. Anderzijds, langdurige studies geven aan dat neoadjuvante hormoontherapie niet verlengen biochemische recidief of overleving verbeteren. (Voor voorbeelden van studies, zie "Bewijsmateriaal over hormoontherapie en prostatectomie.")

Bewijsmateriaal over hormoontherapie en prostatectomie

Gleave ME, La Bianca S, Goldenberg SL. Neoadjuvante hormonale therapie Voorafgaand aan radicale prostatectomie: Beloften en valkuilen Prostaatkanker en Prostatic Diseases 2000; 3:136-44.. PMID: 12497089.

Hurtado-Coll A, Goldenberg SL, Klotz L, Gleave ME. Preoperatieve Neoadjuvante Androgeen Intrekking Therapy bij prostaatkanker: De Canadese Experience Urology 2002; 60:45-51.. PMID: 12231047.

Kumar S, Shelley M, Harrison C, et al.. Neo-adjuvante en adjuvante hormonale therapie voor gelokaliseerde en lokaal gevorderde prostaatkanker Cochrane Database of Systematic Reviews 2006;. CD006019. PMID: 17054269.

Soloway MS, Sharifi R, Wajsman Z, et al.. Gerandomiseerde prospectieve studie waarbij Radicale prostatectomie Alone Versus radicale prostatectomie Voorafgegaan door androgeenblokkade in Klinische Fase B2 prostaatkanker.. De Lupron Depot Neoadjuvante Prostaatkanker Studie Journal of Urology 1995; 154:424-8. PMID: 7541859.

Secundaire behandeling na terugval

Hormoontherapie kan ook worden gebruikt als een secundaire of "salvage" behandeling bij PSA stijgt na de eerste behandeling van prostaatkanker, met vermelding van de kanker is teruggekeerd. Deze situatie, die bekend staat als biochemische herhaling, werd besproken in Deel 1, Nummer 2 van Perspectives, dus zullen we dat hier niet herhalen. De belangrijkste punten in gedachten te houden is dat hormoontherapie het vaakst wordt gebruikt als een salvage behandeling bij PSA-verdubbelingstijd van minder dan zes maanden, wat aangeeft dat de kanker is agressief of misschien al uitgezaaid.

Opties in hormoontherapie

Testosteron niveaus in het lichaam hetzij chirurgisch of met geneesmiddelen worden verlaagd. De chirurgische castratie optie is bereikt door het verwijderen van de testikels tijdens een bilaterale orchidectomie. Zodra de enige optie, is het inmiddels verdrongen door medicijnen die testosteron niveaus te verlagen tot bereikt door een operatie bedragen.

Voor mannen, de normale testosteron niveaus variëren van 300 tot 1000 ng / dl. De FDA eist dat elk nieuw geneesmiddel dat gebruikt wordt bij hormoontherapie voor prostaatkanker lagere testosteronspiegel tot 50 ng / dl of minder. In mijn praktijk, probeer ik meestal naar lagere niveaus nog verder, tot 20 ng / dl.

Orchidectomie

Omdat meer dan 90% androgenen worden geproduceerd in de testikels, bilaterale orchidectomie vermindert testosteron niveaus in het lichaam. De operatie kan worden gedaan op een poliklinische basis. De chirurg opent het scrotum en verwijdert vervolgens de testikels, met behoud van bloedvaten en zenuwen. Als een man is bezorgd over hoe zijn geslachtsdelen eruit zal zien na de operatie, is het mogelijk om de chirurg insert zoutoplossing implantaten hebben in het scrotum, die eruit zal zien en voelen als testikels. Vaak echter de zaadstreng nog aanwezig en enkele omringende testicular structuren, waardoor de verschijning van een preventie "lege scrotum."

Hoewel de operatie is relatief eenvoudig, veel mannen vinden het psychologisch verwoestende aan hun testikels te verliezen - en om deze reden alleen beslissen tegen. Een andere factor die meespeelt is dat, in tegenstelling tot medicatie opties, orchiectomy is permanent. Sommige mannen blijven deze optie kiest, echter, omdat het blijft de meest efficiënte manier om testosteron te verminderen, en het elimineert uitgaven aan medicijnen en meerdere bezoeken voor de monitor ing bijwerkingen die nodig zou zijn om dezelfde resultaten te behalen. De optie van orchidectomie wordt soms ook aanbevolen voor oudere mannen die kan een arts niet gemakkelijk te bezoeken voor een ingespoten medicatie, of die de cardiovasculaire bijwerkingen van diethylstilbestrol (DES) niet kunnen riskeren.

Figuur 3: hoe hormoontherapie invloed op de androgeen cascade

De mannelijke geslachtshormonen bekend als androgenen. Waarschijnlijk de meest bekende hormoon in deze familie is testosteron. De meeste androgenen worden geproduceerd in de testikels.

Androgenen brandstof de groei van prostaatcellen, inclusief prostaatkankercellen. Hormoontherapie - ook wel bekend als androgeen deprivatie therapie - probeert af te snijden van de brandstoftoevoer. Maar verschillende therapieën werken op verschillende manieren.

Hoe hormoontherapie invloed op de androgeen cascade

A. De hypothalamus releases pulsen van LHRH, waarvan de hypofyse hormonen FSH en LH vrij signalen.

B. LH reist via de bloedbaan. Wanneer de testikels bereikt, bindt aan gespecialiseerde cellen die testosteron afscheiden in de bloedstroom.

C. In de prostaat, het enzym 5-alpha-reductase zet testosteron en andere vormen van androgenen in dihydrotestosteron (DHT), die de groei van prostaatcellen stimuleert - brandstoffen en de groei van kanker, indien aanwezig.

Centraal werkende middelen

LHRH agonisten overspoelen de hypofyse met berichten te boel LH. Dit veroorzaakt een tijdelijke stijging van testosteron tot receptoren in de hypofyse overbelast. Dan vallen testosteronspiegel fors.

De GnRH antagonist jam receptoren in de hypofyse zodat het niet kan reageren op pulsen van LHRH die door de hypothalamus. Dit voorkomt dat de LH-signaal wordt verzonden - en geen testosteron is in de testikels.

DES remt uitscheiding van LHRH uit de hypothalamus.

Perifeer werkende therapieën

Orchiectomy verwijdert de testikels, het voorkomen van de productie van testosteron.

Anti-androgenen blokkeren de interactie van DHT aan de androgeenreceptor in de prostaat kankercel. Stimulatie van deze receptor cellen toestaat te groeien. Door het blokkeren van deze stimulatie, anti-androgenen voorkomen prostaatkanker celgroei.

LHRH agonisten

Luteïniserend hormoon afgevend hormoon (LHRH) wordt afgescheiden door de hypothalamus, het verzenden van het eerste chemisch signaal essentieel voor testosteron (zie Figuur 3). LHRH agonisten behoren tot de meest populaire keuzes voor hormoontherapie bij prostaatkanker. Deze medicijnen werken centraal, op de hersenen. (Omdat LHRH wordt soms GnRH of gonadotrofine-releasing hormoon, worden deze medicijnen ook wel GnRH agonisten.)

LHRH agonisten zijn weergegeven in Tabel 6. Omdat deze medicijnen zijn peptiden, die beneden in het spijsverteringsstelsel zou worden doorbroken als via de mond ingenomen, kunnen ze niet worden gegeven in pilvorm. In plaats daarvan worden LHRH agonisten geïnjecteerd in een spier of vetweefsel onder de huid. De eerste LHRH agonisten werden zelf-injectie dagelijks patiënten, net als insuline. Maar om "depot" formuleringen zijn, die onder de huid om langdurige afgifte van het geneesmiddel verschaffen kan worden geïmplanteerd. Dergelijke depotformuleringen kan overal worden gegeven van eens in de vier weken tot een keer per jaar.

LHRH agonisten zijn populair omdat zij veroorzaken zoveel cardiovasculaire problemen en andere bijwerkingen DES doet. Zelfs zo, onderzoek geeft aan dat het gebruik van deze medicijnen totaal cholesterol en triglyceriden, evenals bloedsuikerspiegel en risico kan verhogen diabetes, die allemaal kunnen risico op een hartaanval (zie 'Cardiovasculair risicomanagement') te verhogen. Om ervoor te zorgen dat u deze medicijnen veilig kan nemen, zal uw arts uw bloedsuiker meten en cholesterol niveaus, en kan een oefening raden stress- test om uw algehele gezondheid van het hart te bepalen.

Cardiovasculair risico

D'Amico AV, Denham JW, Crook J, et al.. Invloed van androgeensuppressietherapie voor prostaatkanker op de frequentie en timing van Fatal hartinfarcten Journal of Clinical Oncology 2007;. 25:2420-5. PMID: 17557956.

Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR. Diabetes en hart-en vaatziekten tijdens androgeen deprivatie therapie voor prostaatkanker Journal of Clinical Oncology 2006;. 24:4448-56. PMID: 16983113.

Yannucci J, Manola J, Garnick MF, et al.. Het effect van androgeen deprivatie therapie op Vasten serumlipide en Glucose Parameters Journal of Urology 2006;. 176:520-5. PMID: 16813881.

LHRH agonisten kost ook meer dan DES en vereisen meer frequente bezoeken arts. Belangrijker, LHRH agonisten tijdelijke stijging van testosteron, gewoonlijk gedurende ongeveer drie weken tot een maand, waarin brandstoffen prostate kanker. Hoewel de kanker zal terugvallen zodra de stijging eindigt en testosteron niveaus dalen, zijn LHRH agonisten meestal gegeven in combinatie met anti-androgenen - vooral bij mannen bij wie de ziekte is uitgezaaid naar de wervelkolom, tot verlamming te voorkomen.

De testosteron stijging wordt veroorzaakt door de werking van deze geneesmiddelen werken op LHRH receptoren. Zoals in figuur 3, doorgaans de LHRH receptor ontvangt slechts pulserende hits LHRH. Maar de synthetische versie van dit hormoon in geneesmiddelformuleringen blijft "aangesloten" naar de receptor, zodat het niet kan uitzetten. Het is als het verlaten van de broodrooster in de "aan" positie permanent: Aanvankelijk u genereren veel warmte, maar uiteindelijk burn-out de spoelen. Op dezelfde manier, door het nemen van LHRH-agonisten, mannen rev up van de testosteron productie systeem en uiteindelijk draag het uit. (Deze tijdelijke stijging is eigenlijk gewaardeerd door de vruchtbaarheid deskundigen, die deze medicijnen gebruiken vandaag voor in vitro fertilisatie.)

GnRH antagonist

Een nieuw type van drug, abarelix (Plenaxis), goedgekeurd door de FDA in 2003, maar om commerciële redenen wordt momenteel niet bevorderd of beschikbaar voor nieuwe patiënten in de Europa. Echter, de drug onlangs goedkeuring ontvangen in Duitsland, zodat het in Europa beschikbaar zijn tegen het einde van 2007.

Abarelix is ​​een GnRH antagonist, die receptoren in de hypofyse richt en sluit ze af zonder de verplichte initiële stimulatie kenmerk van agonisten. Als zodanig vermijdt triggering de testosteronpiek door LHRH-agonisten. (Voor meer informatie over dit medicijn, zie "Onderzoek naar abarelix.")

Onderzoek naar abarelix

Garnick MB, Pratt C, Campion M, Shipley J. Het effect van hormonale therapie voor prostaatkanker op de Elektrocardiografische QT-interval: Fase 3 Resultaten na behandeling met Leuprolide en Goserelin, alleen of met Bicalutamide, en de GnRH-agonist Abarelix Journal of Clinical. Oncologie 2004; 22:4578 (abstract). PMID niet beschikbaar.

Koch M, Steidle C, Brosman S, et al.. Een open-label studie van Abarelix bij mannen met symptomatische prostaatkanker op risico van de behandeling met LHRH agonisten Urology 2003;. 62:877-82. PMID: 14624912.

McLeod D, Zinner N, Tomera K, et al.. Een Fase 3, multicenter, open-label, gerandomiseerde studie van Abarelix Versus leuprolideacetaat in mannen met prostaatkanker Urology 2001;. 58:756-61. PMID: 11711355.

Trachtenberg J, Gittleman M, Steidle C, et al.. Een Fase 3, multicenter, open-label, gerandomiseerde studie van Abarelix Versus Leuprolide Plus Daily Antiandrogen in mannen met prostaatkanker Journal of Urology 2002;. 167:1670-4. PMID: 11912385.

Deze medicatie wordt geïnjecteerd in de bilspier elke twee weken gedurende de eerste maand en vervolgens daarna eenmaal per vier weken. Omdat er een kleine kans dat mannen die abarelix een allergische reactie krijgt, waardoor lage bloeddruk en flauwvallen, moeten patiënten in het kantoor van de arts te blijven gedurende 30 minuten na de injectie om ervoor te zorgen dat een dergelijke reactie niet optreedt, of als het ofwel kan onmiddellijk behandeld worden.

Anti-androgenen

Orchidectomie, DES, LHRH agonisten en de GnRH antagonist alle werkzaamheden door het afsluiten van de productie van testosteron in de testes. Maar ongeveer 5% tot 10% van de mannelijke hormonen worden geproduceerd in de bijnieren. Deze androgenen, die nauw verwant aan testosteron, kan ook worden omgezet in DHT en groei van prostaatkanker te bevorderen.

Omdat anti-androgenen doelreceptoren op cellulair niveau, niet in de hersenen, classificatie als perifeer werkende medicijnen. Deze klasse omvat flutamide (Eulexin), bicalutamide (Casodex), en nilutamide (Nilandron). De drug meestgebruikte bicalutamide, dat een keer per dag gegeven en is minder waarschijnlijk dan anderen te veroorzaken diarree.

Anti-androgenen worden vaak toegediend in combinatie met LHRH agonisten teneinde de effecten van de testosteronpiek eerder beschreven tegengaan. Maar dit gebruik is controversieel (zie "Gecombineerde androgeenblokkade: Pro en contra" hieronder). Anti-androgenen kunnen ook worden voorgeschreven bij een orchidectomie of LHRH agonist niet in staat is om testosteron bij voldoende laag niveau te houden.

Oestrogeen

Diethylstilbestrol was het eerste type geneesmiddel dat gebruikt wordt bij hormoontherapie voor prostaatkanker, en het blijft zeer beperkt gebruik zijn - zij het met doseren veranderingen, en niet als een eerste keuze. DES is een synthetische vorm van het vrouwelijke hormoon oestrogeen. Het is effectief bij het verlagen van testosteron niveaus, omdat het remt de uitscheiding van LHRH uit de hypothalamus (zie figuur 3).

Helaas, bij matige tot hoge doses, zoals 5 mg per dag, DES veroorzaken aanzienlijke cardiovasculaire problemen en verhoogt het risico op een hartaanval. Om dit risico te verminderen, kunnen de artsen proberen om de dosis te verlagen tot 1 mg per dag, maar dit veroorzaakt een ander probleem: Bij deze dosis testosteron beginnen vaak stijgt na 6 tot 12 maanden behandeling. Tegenwoordig wordt DES gewoonlijk voorgeschreven in 3 mg per dag.

Deze medicatie wordt voorgeschreven aan mensen die het gemak van het nemen van een goedkoop geneesmiddel een keer per dag waarderen. Sommige artsen raden het nemen van een baby aspirine een keer per dag het risico op cardiovasculaire problemen te verminderen, maar er zijn geen studies uitgevoerd om het bewijs dat dit werkt bieden. Aan de andere kant, mannen hebben opties voor het omgaan met een andere vaak voorkomende bijwerking van DES, gynaecomastie.

Tabel 6: hormoontherapie medicijnen

Naam per categorie drugs

Werkingsmechanisme

Bijwerkingen

LHRH agonisten

leuprolide (Lupron)

gosereline (Zoladex)

triptoreline (Trelstar)

Handelen via de hypothalamus om LH vrijlating uit de hypofyse indirect remmen

Opvliegers, impotentie, verminderd libido, vermoeidheid, gewichtstoename, bloedarmoede, osteoporose, kunnen risico's van diabetes en verhogen hart-en vaatziekten

GnRH antagonist

abarelix (Plenaxis)

Doelen LHRH receptoren in de hypofyse direct, LH emissie te voorkomen

Opvliegers, slaapstoornissen, kleine kans dat er een ernstige allergische reactie kan optreden

Anti-androgenen

flutamide (Eulexin)

bicalutamide (Casodex)

nilutamide (Nilandron)

Target androgeenreceptoren in de prostaat, testosteron voorkomen dat door de prostaat

Opvliegers, impotentie, verminderd libido, gevoelige borsten en zwelling, misselijkheid, diarree, afwijkingen van de lever bloedonderzoek, en zelden, leverfalen

Oestrogeen

diethylstilbestrol (DES, Stilphostrol)

Remt uitscheiding van LHRH uit de hypothalamus

Opvliegers, misselijkheid, zwelling van de borsten en tederheid, bloedstolsels, en (bij matige tot hoge doses) verhoogd risico op hartaanval

Controverses in hormoontherapie

Het gebruik van hormoontherapie vereist evenzeer een kunst als wetenschap. Artsen niet altijd eens over wanneer het het beste om de behandeling te beginnen, of het moet continu zijn of kan worden gestopt en weer opgestart periodiek, en of monotherapie of combinatietherapie is het beste. Hier zijn de meest opvallende kwesties, wat de studies zeggen - en wat ik geloof en volg in mijn eigen praktijk.

Aanvang van de therapie

We hebben al had betrekking op de jarenlange discussie over de vraag of hormoontherapie vroeg of laat na de ontdekking van uitzaaiingen te initiëren. Aangezien het gebruik van hormoontherapie uitgebreid naar andere situaties kan vragen wanneer initiëren ook komen.

Voor gebruik als neoadjuvante en adjuvante therapie. Kan uw arts hormoontherapie voor raden, tijdens en na de bestraling. Er bestaan ​​enkele richtlijnen over precies wanneer hormoontherapie en hoe lang te blijven initiëren. Opties in overvloed, en de studies kan niet elke situatie. Je zou kunnen hebben

  • twee maanden hormoontherapie, gevolgd door twee maanden bestraling gecombineerd met hormoontherapie, voor een totaal van vier maanden

  • twee maanden hormoontherapie, twee maanden hormoontherapie en bestraling, gevolgd door twee maanden van hormoontherapie, voor een totaal van zes maanden

  • gelijktijdige bestraling en hormoontherapie twee maanden, dan hormoontherapie in totaal drie jaar.

Dit is een gebied waar de kunst en wetenschap van de geneeskunde in het spel komen. Ik elke patiënt met een component Gleason van 4, of tastbare ziekte op lichamelijk onderzoek, die kandidaat is voor de bestraling te selecteren. Ik voorschrijven hormoontherapie tot PSA bereikt zijn laagste punt (nadir), en dat nadir wordt gedurende een maand. Het duurt meestal twee tot vier maanden tot dieptepunt bereiken. Daarna ondergaat de patiënt bestraling, terwijl het voortdurend hormoontherapie. Hoe lang hormoontherapie blijft na bestraling eindigt hangt af van de man risicoprofiel. Ik behandel sommige mannen voor een totale duur van 6 maanden, terwijl anderen kan worden behandeld voor 9 maanden, een jaar, of 18 maanden.

Voor de stijgende PSA. Zoals besproken in Deel 1, Nummer 2 van Perspectives, toen PSA stijgt na de eerste behandeling en de verdubbeling tijd is minder dan zes maanden, zal uw arts waarschijnlijk adviseren een volledige cursus van hormoontherapie, die de progressie van metastasen kan vertragen tot de botten. Als PSA verdubbelingstijd geeft aan dat de kanker is niet agressief, echter, en je wilt blijven seksueel actief zijn en andere bijwerkingen te voorkomen, dan is het uitstellen van hormoontherapie, terwijl het toezicht PSA kan de weg te gaan.

Intermitterend of continue behandeling

Eenmaal voorgeschreven, hormoontherapie gebruikt om te blijven voor het leven, maar wetenschappers zijn nu opnieuw evalueren van die strategie en het onderzoeken of hormoontherapie met tussenpozen kunnen worden genomen, met de zogenaamde feestdagen van behandeling. De gedachte is dat dit niet alleen helpen herstellen levenskwaliteit - zoals bijvoorbeeld terugkerende libido en seksuele gezondheid - maar ook vertraging het hormoon weerstand die uiteindelijk ontwikkelt bij mannen die hormoontherapie.

Klinische studies ter beoordeling van de vraag of intermitterende therapie even effectief of effectiever dan continue behandeling zijn nu aan de gang, dus het is te vroeg om met zekerheid zeggen.

Gecombineerd androgeenblokkade

Gecombineerde androgeenblokkade - ook wel maximale androgeen blokkade of totale androgeenblokkade - omvat het gelijktijdig gebruik van een geneesmiddel die centraal werkt op de hersenen (een LHRH agonist of antagonist GnRH) en andere die perifeer werkt op celniveau prostaat (een anti- androgeen). Op die manier, je alle activiteiten van de androgenen blokkeren - niet alleen de productie van testosteron, maar ook haar optreden in de prostaat zelf. In theorie zou dit hormoon therapie nog effectiever te maken. Maar in combinatie androgeenblokkade is omstreden.

Een grote gecontroleerde studie, gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, rapporteerde dat gecombineerde androgeen blokkade (in dit geval de LHRH agonist leuprolide gecombineerd met het anti-androgeen flutamide) bood een ruwweg 25% overlevingskans voordeel ten opzichte van monotherapie (leuprolide alleen). Maar een grotere vervolgonderzoek, waarbij chirurgie (in plaats van leuprolide) betrokken, geen overlevingsvoordeel vinden met de toevoeging van het anti-androgeen. Deze studie - die zelf enige controverse heeft gegenereerd - vergeleken bilaterale orchidectomie alleen met orchidectomie in combinatie met flutamide. (Voor meer informatie over deze studies, zie "Gecombineerde androgeenblokkade:. Pro en contra")

Gecombineerd androgeenblokkade: pro en contra

Pro:

Crawford Erectiestoornissen, Eisenberger MA, McLeod DG, et al.. Een Controlled Trial van Leuprolide met en zonder Flutamide in prostaatcarcinoom New England Journal of Medicine 1989;. 321:419-24. PMID: 2503724.

Con:

Eisenberger MA, Blumenstein BA, Crawford Erectiestoornissen, et al.. Bilaterale Orchidectomie Met of Zonder Flutamide voor uitgezaaide prostaatkanker New England Journal of Medicine 1998;. 339:1036-42. PMID: 9761805.

Twee grote meta-analyses dat veel studies waarin gecombineerd androgeenblokkade naar monotherapie (met behulp van chirurgie alleen of LHRH agonisten alleen) beoordeeld geconcludeerd dat de combinatie bood slechts een klein voordeel te overleven - en zelfs dat vinden was inconsistent tussen de twee analyses. Een analyse, die 27 gerandomiseerde studies met 8275 mannen beoordeeld, geschat dat in combinatie androgeenblokkade verbeterde overleving van vijf jaar met slechts 2% tot 3%, bij de meeste. (Voor meer informatie, zie ". Analyseren van de studies") Echter, een voordeel van "slechts" 2% tot 3%, wanneer toegepast op duizenden mannen die een behandeling ondergaan, vertaalt zich in honderden levens verlengd - uiteraard een belangrijk voordeel voor de mannen die maanden en zelfs jaren van het leven krijgen als gevolg. Daarom gebruik ik gecombineerde therapie voor al mijn patiënten die hormoonbehandelingen ondergaan (zie "Wat ik aanraad," hieronder).

Het analyseren van de studies

Prostaatkanker Trialists 'Collaborative Group.. Maximaal androgeenblokkade bij gevorderde prostaatkanker: een overzicht van de gerandomiseerde studies Lancet 2000; 355:1491-8. PMID: 10801170.

Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B, et al.. Systematische review en meta-analyse van monotherapie met gecombineerde androgeenblokkade voor patiënten met gevorderde prostaatkanker Cancer 2002;. 95:361-76. PMID: 12124837.

De meeste artsen voorschrijven van een anti-androgeen een beetje voor LHRH agonist behandeling begint en deze vervolgens nog een maand later. Zo, anti-androgenen tegen de oorspronkelijke testosteronpiek, maar wordt gestopt wanneer de golf is geen probleem. Wat veel artsen niet weten is dat de werkelijke niveaus van testosteron tijdens de eerste maand van gecombineerde androgeen blokkade zijn niet anders of de anti-androgeen wordt gebruikt of niet. Het potentiële voordeel van de anti-androgeen effecten van het circulerende testosteron blokkeren op prostaatkanker celniveau.

Wat ik aanraad. Hoewel het gaat in tegen de conventionele wijsheid, ik ben een totale gelovige in gecombineerde androgeen blokkade. Dit is gebaseerd op zowel mijn lezing van de primaire onderzoeken en mijn ervaring in het behandelen van patiënten. Neem, bijvoorbeeld, de 1989 studie gepubliceerd in het New England Journal of Medicine (zie "Gecombineerde androgeenblokkade: Pro"). De combinatie van leuprolide met flutamide gaf mannen met de meest gevorderde prostaatkanker nog zeven maanden te leven, gemiddeld, het voordeel was bijna twee jaar voor patiënten met minder gemetastaseerde ziekte. Een potentiële zeven maanden of twee jaar te overleven rand lijkt misschien niet overweldigend aan een onderzoeker, maar het kan zeer belangrijk zijn voor de mens aangetast en zijn familie! Het is ook de reden waarom ik bracht een groot deel van mijn professionele leven ontwikkelen van een GnRH antagonist die kan handelen zonder de vereiste van een anti-androgeen.

Dus ik de neiging om anti-androgenen extensief gebruik. Ik zelden of nooit, zet een patiënt op LHRH monotherapie. Maar ik denk niet gecombineerd androgeenblokkade gebruiken voor langere tijd, omdat dat een ander probleem veroorzaakt. Als u de DHT androgeen receptor te blokkeren te lang met anti-androgenen, iets wat bekend staat als anti-androgeen terugtrekking syndroom komt. Dit is een paradoxale situatie waarin de anti-androgeen werkt als een agonist - stimuleren de receptoren - niet als een antagonist die blokkeert. PSA niveaus stijgen, en hormoontherapie stopt met werken.

Gelukkig opties nog steeds bestaan ​​als anti-androgeen terugtrekking syndroom komt. Het eerste wat ik doe is het anti-androgeen medicatie stop te zetten. De receptoren niet meer gestimuleerd, en ongeveer 25% tot 30% van de mensen zullen reageren op het andere been van hormoontherapie, LHRH agonisten.

Vooruitkijkend

Hormoontherapie, lang de hoeksteen van de behandeling voor uitgezaaide prostaatkanker, kan ook het verbeteren van de effectiviteit van radiotherapie en zorgen voor een andere optie voor mannen wier stijgende PSA geeft een kanker recidief. Als we kijken naar de toekomst, een aantal uitdagingen in het verbeteren van hormoontherapie. Ten eerste moeten we bepalen hoe beter fine-tunen van de timing en duur van de hormonale therapie voor patiënten, om optimale resultaten te leveren. Ten tweede moeten we manieren om androgene weerstand te overwinnen, zodat het leven nog verder kan worden uitgebreid. Tot slot is het belangrijk om manieren om de bijwerkingen van hormoontherapie verminderen of op zijn minst tegen, om de impact op de levenskwaliteit van de patiënten te verminderen vinden.

Hoofdpagina  >  Mannelijke voortplantingssysteem  >  Hormoontherapie bij prostaatkanker